大量的資料統計和臨床觀察發現,癌癥轉移導致的死亡,占癌癥總死亡的90%以上。其中,80%以上的癌癥是在手術后3年復發或轉移的,只有10%的癌癥是在手術5年后出現的,這也是為什么臨床上用5年生存率來判斷癌癥治療效果的原因。

癌癥為什么會轉移?在以往的研究中發現,原發腫瘤的轉移生長不僅僅由基因決定,許多非遺傳因素也是重要的原因,比如膳食結構就是一個重要的因素。在癌癥臨床前模型中,高脂肪飲食可以促進腫瘤的產生和生長,肥胖與一些癌癥的高侵襲性有關,脂肪酸的攝取和代謝更是癌癥進展的關鍵環節。其實從機制上來說,脂肪酸能與很多與癌癥發生、化療耐藥和轉移的蛋白(比如CD36)產生互作。然而,膳食結構中的脂肪酸能促進腫瘤轉移的證據和機制還不完備。

近日,來自西班牙巴塞羅那的研究組在《自然》發表了題為“Dietary palmiticacid promotes a prometastatic memory via Schwann cells”的文章,他們通過在小鼠體內原位接種脂肪酸處理過的人口腔鱗癌細胞,探究了脂肪酸與腫瘤轉移之間的聯系機制,最終發現棕櫚酸(PA)能夠通過施萬細胞幫助癌細胞轉移,而且癌細胞的轉移能力可以在沒有棕櫚酸之后繼續長期維持,具有“過目不忘的長期記憶”。

(https://doi.org/10.1038/s41586-021-04075-0)

為了探究脂肪酸到底會不會促進癌細胞轉移,研究者們首先用棕櫚酸(PA)、油酸(OA)和亞油酸(LA)培養人口腔鱗癌細胞(OSCC)4天,并隨后將癌細胞接種到小鼠體內。實驗結果顯示,棕櫚酸(PA)處理過的接種小鼠的腫瘤轉移率大大提高,短期暴露于高水平的PA可誘導腫瘤的轉移,棕櫚酸顯著增加了轉移灶的數量和大小,并且誘導了細胞表面CD36的表達,而與之對照的油酸和亞油酸組并沒有觀察到轉移灶的變化。

在隨后的實驗中,研究團隊又發現了一個有趣的現象:腫瘤細胞的轉移能力是具有記憶性的,即一旦被高水平的PA刺激,這些腫瘤細胞就會一直具有較高水平的轉移能力。

在這一階段的實驗中,研究者們將棕櫚酸(PA)培養過的人口腔鱗癌細胞(OSCC)再在普通細胞培養基中培養14天,然后原位接種到小鼠體內,此時CD36的表達已經恢復到正常水平,但癌細胞仍舊具有很強的轉移能力,由此研究團隊得出結論,棕櫚酸的這種促進轉移的作用,并不需要長期持續供應棕櫚酸,這些腫瘤細胞已經具備了“過目不忘的長期記憶”。

研究者也嘗試了直接給小鼠喂食脂肪酸。在接種OSCC出現原發腫瘤后,研究者給小鼠喂食富含棕櫚油(棕櫚酸)的鼠糧或富含橄欖油(油酸)的鼠糧或標準食物。隨后將原發腫瘤移植給喂養標準食物的次級小鼠。結果發現:棕櫚油喂養的原代受體小鼠的腫瘤細胞轉移更明顯。因此,再次證明了高PA飲食在體內誘導的腫瘤細胞也具有“長期記憶力”。

科學家發現棕櫚酸與腫瘤轉移之間的聯系且具有“長期記憶”

(小鼠模型處理方法和小鼠腫瘤肺部轉移率。注 Met:發生轉移,Met free:未轉移。PA棕櫚酸,SA硬脂酸,LA亞油酸,OA油酸。LN淋巴結,Lung 肺部。)

科學家發現棕櫚酸與腫瘤轉移之間的聯系且具有“長期記憶”

(小鼠模型處理方法和二次接種小鼠的腫瘤轉移率。注 Met:發生轉移,Met free:未轉移。PA棕櫚酸,OA油酸(橄欖油)。LN淋巴結,Lung 肺部。)

棕櫚酸(PA)是怎樣影響到腫瘤細胞的?腫瘤細胞具有這種表現是因為腫瘤細胞的表觀基因組受到PA的影響了嗎?為此,研究者們通過染色質免疫沉淀和測序(ChIP seq),研究了腫瘤細胞組蛋白標記的全基因組變化(啟動子(histone H3K4me3)、增強子(histone H3K4me1)、活性轉錄(H3K27ac)、多梳介導抑制(histone H3K27me3)和非多梳介導抑制(H3K9me3))。最后得出結論:在基因層面,腫瘤細胞的這種功能是由H3K4me3和H3K9me3穩定維持的。

(圖注:具有“記憶”和沒有“記憶”的實驗組的基因差別)

研究者們通過對不同腫瘤基質的基因表達分析,發現與細胞外基質組織、神經發生、神經支配、神經發育和膠質細胞再生有關的基因往往差異明顯。經過重重篩查和實驗驗證,研究者們發現施萬細胞(Schwann cell)才是最終的大boss。施萬細胞又稱神經膠質細胞,可以分泌細胞外基質蛋白,進而形成神經元網絡(perineuronal net)。當研究者破壞了施萬細胞外基質成分,PA誘導的增強轉移能力的現象就消失了,也驗證了研究者們的猜想。

在本研究中,飲食中的PA不僅會刺激腫瘤轉移,而且還會通過一種長期穩定基因突變使這種“記憶”被腫瘤細胞保留。不過論文作者也提醒到,現在就想通過膳食脂肪酸來治療癌癥轉移還為時過早,因為不同的腫瘤類型顯示不同的脂肪酸類型偏好。例如,PA能促進口腔癌和黑色素瘤的轉移擴散,但OA可以刺激宮頸癌和胃癌的轉移。不管如何,這一研究成果,為腫瘤治療提供了一個新的方向。

參考資料:

1.Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells

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